Современные возможности лечения
гормонорефрактерного рака предстательной железы
--------------------------------------------------------------------------------
Б.П.Матвеев, Б.В.Бухаркин
РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
--------------------------------------------------------------------------------
У пациентов с диссеминированным раком предстательной железы (РПЖ)
эффективна гормональная терапия 1-й линии, о чем свидетельствует снижение
уровня ПСА, регрессия первичной опухоли и метастазов, снижение
интенсивности костных болей и улучшение качества жизни. К сожалению,
гормональная терапия у этих больных обладает временным эффектом, средняя
продолжительность ответа, как правило, не превышает 12–18 мес (A.Yagoda и
соавт., 1993) [1]. Рано или поздно наступает прогрессирование опухолевого
процесса. Временный эффект гормональной терапии у больных
диссеминированным РПЖ может быть связан с тем, что опухоль представлена
тремя популяциями клеток: андрогензависимые клетки – для их развития
требуется андрогенная стимуляция; андрогенчувствительные клетки – они не
погибают при отсутствии андрогенов, но их рост при этом существенно
замедляется; андрогеннезависимые клетки – для их роста не требуются
андрогены.
Прогрессирование заболевания на фоне проводимой гормонотерапии связано с
ростом клона андрогеннезависимых клеток РПЖ (Per-Anders Abrahamson, 1999)
[2]. Кроме того, гормональное лечение РПЖ неэффективно в тех 15–20%
случаев, когда опухоль первично резистентна к гормонам.
Таким образом, с течением времени РПЖ становится не чувствительным к
гормональной терапии и ставится диагноз – “гормонорефрактерный рак
предстательной железы” (ГР-РПЖ). Гормонорезистентность устанавливается при
наличии роста уровня ПСА и/или каких-либо других признаков
прогрессирования заболевания при адекватной андрогенной блокаде, при
условии того, что тестостерон находится на кастрационном уровне (<3 нмоль/л).
Развитие рака – многошаговый процесс, включающий инициацию, пролиферацию,
ангиогенез, инвазию и метастазирование, каждый из этих “шагов”
представляет собой потенциальную мишень для противораковой терапии (рис.
1).
Некоторые агенты, использующие эти клеточные и молекулярные мишени, в
настоящее время проходят испытания в клинических и предклинических
исследованиях лечения рака простаты.
Современное состояние различных вариантов терапии ГР-РПЖ представлено на
рис. 2.
Гормональная терапия
Применение МАБ в качестве терапии 1-й линии позволяет существенно
отсрочить прогрессирование заболевания, снизить клинические проявления,
улучшить качество жизни больных РПЖ.
H.Scher и соавт. (1993) [3], A.Dupont и соавт. (1997) [4] и E.Small (1995)
[5] сообщили о формировании так называемого синдрома отмены при
прекращении гормонотерапии у пациентов с РПЖ. По данным этих авторов, у
14,6% больных отмечено снижение уровня PSAі50% после отмены флутамида или
бикалютамида. Среднее время ответа составило 3,5 мес. J.Fowler и соавт.
(1995) [6] сообщили о 54% снижении уровня PSAі50% от исходного уровня у
больных РПЖ после отмены флутамида [6–8].
Отмена антиандрогенов в настоящее время является первым стандартным
действием при выявлении прогрессирования заболевания у больных РПЖ в США.
Рис.1. Стадии канцерогенеза и потенциальные цели противораковой терапии.
Рис. 2. Схема лечения гормонорефрактерного РПЖ.
Терапевтические мишени современных химиопрепаратов для лечения ГР-РПЖ
Терапевтическая мишень
Группа
Препарат
Bcl-2
Таксаны
Доцетаксел
Ядерный матрикс,
Эстрамустины
Эстрамустин
Р-гликопротеин
Топоизомераза
Митоксантроны
Митоксантрон
Цитоплазматические микротрубочки митотического веретена
Алкалоиды Vinca
Винбластин, Винкристин
Интермиттирующая андрогенная блокада
Одним из методов, направленных на предотвращение развития гормональной
резистентности РПЖ, является интермитирующая андрогенная блокада (ИАБ).
Концепция ИАБ состоит во временной андрогенной блокаде, при которой
частично сохраняются стволовые опухолевые клетки. При достижении
определенного ответа терапию антиандрогенами прекращают, чтобы дать
возможность роста новым клонам андрогенчувствительных клеток РПЖ. Затем
терапию возобновляют. Механизм данного метода основан на активности
оставшихся стволовых опухолевых клеток, вызывающих рост андрогензависимой
колонии, восприимчивой к повторному гормональному лечению (A.Sciarra и
соавт., 1999) [9].
Данный метод позволяет отложить развитие гормонально-резистентного
состояния клеток РПЖ (E.Goldenberg и соавт., 1995) [10]. При подобной
терапии у пациентов с РПЖ стадии D-2 общая 5-летняя выживаемость составила
52%, причем оценка качества жизни (QOL) продемонстрировала значительное
улучшение общего самочувствия, восстановление нормальной половой функции в
интервалах между курсами. Интермиттирующая гормональная терапия имеет
плюсы, связанные с низкой токсичностью и стоимостью лечения.
Суммируя опыт наблюдений различных авторов, можно предположить, что
оптимальными кандидатами для ИАБ являются больные с
местно-распространенным РПЖ без костных метастазов или минимальными
метастатическими поражениями (T3–4, N+,M0, или Nx, M+ с костными
метастазами), а также больные с биохимическим рецидивом после лучевой или
химиотерапии.
Каждый период лечения ИАБ нужно продолжать в течение времени, за которое
регрессия опухоли за счет апоптоза становится максимальной, до появления
андрогенрезистентного фенотипа опухоли (N.Brouchovsky и соавт., 1990)
[11]. Разные авторы указывают на оптимальное время цикла 8–9 мес, меньший
период времени является недостаточным для достижения стойкого минимума PSA.
Остается открытым вопрос о необходимости выполнения дополнительной
супрессии в течение 1–3 мес после достижения минимального уровня PSA.
Еще не определен оптимальный интервал времени между циклами андрогенной
блокады, но он должен быть адекватным для нормализации тестостероном
дифференцировки опухолевых клеток, а также для улучшения качества жизни.
Определение времени начала второго цикла решают индивидуально для каждого
больного, основываясь на концентрации PSA до лечения и/или динамике PSA, а
также на стадии болезни, динамике клинических проявлений, толерантности к
андрогенной блокаде. В целом у пациентов с метастазами и высоким уровнем
исходного PSA лечение снова проводится при повышении уровня PSA до 20 нг/мл.
У больных с локализованным раком и умеренно повышенным уровнем PSA до
начала лечения повторная терапия проводится при концентрации PSA 6–15 нг/мл,
а у больных с рецидивом после радикальной простатэктомии – при еще меньших
концентрациях ПСА (Per-Anders Abrahamson,1999) [2].
Антиандрогенная терапия 2-й линии
Одним из препаратов, использующихся в качестве гормонотерапии 2-й
линии, является бикалютамид (касодекс). Данный препарат относится к
нестероидным антиандрогенам. Эффективная доза составляет от 50 до 150 мг/сут.
В исследовании R.Joyce и соавт. (1998) [12] было показано, что применение
бикалютамида в дозе 150 мг/сут являлось эффективным (снижение PSAі50%) у 7
из 31 больного ГР-РПЖ. Эффект наблюдали в течение 2 мес, общий ответ
составил 22%. Это послужило поводом для проведения подобной работы в
России.
По данным литературы о возможности реиндукции ремиссии, т.е. возобновление
эффекта у гормонорезистентных больных путем повышения дозы касодекса, в
урологическом отделении РОНЦ РАМН изучена группа из 36 больных ГР-РПЖ,
которые получали касодекс в дозе 150 мг в сутки внутрь ежедневно.
Средний возраст пациентов составил 66 лет (49–82 года). Всем больным ранее
была проведена хирургическая (28) или медикаментозная (8) кастрация.
Среднее время до развития гормонорезистентного состояния составило 34 мес
(7–104 мес). Средний уровень сывороточного ПСА на момент начала лечения
составлял 154,3 нг/мл (от 6,2 нг/мл до 618,0 нг/мл). Общее состояние
больных, оцененное по шкале ВОЗ, составило: 0–18 (50%), 1–11 (30,6%), 2–3
(8,3%), 3–3 (8,3%), 4–1 (2,8%).
При анализе непосредственных результатов лечения было установлено, что
прогрессирование (увеличение уровня ПСА на фоне проводимого лечения в
течение 4 нед отмечено у 22 (61,1%) пациентов. Ремиссия в течение 1 мес
отмечена у 4 (11,1%) пациентов, ремиссия в течение 2 мес – у 3 (8,3%).
Более 4 мес мы наблюдали 7 (19,5%) пациентов без признаков
прогрессирования заболевания. Снижение концентрации сывороточного ПСА
более чем на 50% отмечено у 6 (16,7%) пациентов. Медиана выживаемости
составила 11 мес.
Таким образом, применение касодекса 150 мг у тяжелейшего контингента
больных ГР РПЖ представляет определенные перспективы и требует дальнейшего
изучения.
Существуют еще некоторые препараты, которые были апробированы в терапии
РПЖ. Кетоконазол – противогрибковый препарат, угнетающий надпочечниковый и
тестикулярный синтез андрогенов. Его целесообразно комбинировать с
гидрокортизоном во избежание возможной надпочечниковой недостаточности.
Указанная комбинация дает снижение PSA в 50% случаев и уменьшение опухоли
у 30% больных. Продолжительность ремиссии может достигать 4 мес. При этом
следует отметить, что ответ на предлагаемую схему не зависит от
предыдущего гормонального лечения, в связи с чем в настоящее время
предпринимаются попытки сочетать гормонотерапию с кетоконазолом и
стероидами (гидрокортизоном). Стероиды, оказывая воздействие на
надпочечники, подавляют выработку андрогенов. Прогестины воздействуют на
выработку лютенизирующего гормона, ингибируют 5-альфа-редуктазу, что
нарушает в свою очередь связь андрогенов с рецепторами. В больших дозах
они оказывают цитотоксическое действие. Эффект наблюдали у 15–20% больных.
Аминоглютатемид прекращает продукцию андрогенов и эстрогенов. В связи с
возможной надпочечниковой недостаточностью его применяют в сочетании с
гидрокортизоном. Частота ремиссий при применении этого препарата
составляет 32%, а стабилизация процесса – 23%. Отмечен противоопухолевый
эффект у антитрипаносомного препарата “Сурамин”. В механизме действия
сурамина – связывание рецепторов роста. Однако препарат также может
вызывать надпочечниковую недостаточность, поэтому применяется вместе с
гидрокортизоном. Было проведено исследование на 458 больных. Одна группа
получала сурамин с гидрокортизоном, а вторая – плацебо с гидрокортизоном.
Критериями эффективности лечения были уменьшение болевого синдрома,
улучшение качества жизни и показатель ПСА. В группе больных, получавших
сурамин с гидрокортизоном, болевой синдром отсутствовал у 43%, а ПСА
снизился более чем на половину у 32% больных (во второй группе – 28 и 16%
соответственно), т.е. результаты в первой группе в 2 раза лучше, чем в
группе с плацебо. Сурамин применяли также в комбинации с МАБ, при этом
2-годичная выживаемость больных в стадии D-2 составила 84%.
В последнее время все большее внимание уделяется иммунотерапии. Особый
интерес представляет рекомбинантный интерферон альфа, а также его
комбинация с ретиноидами. Причем их комбинированное применение оказывается
более эффективным, чем использование каждого препарата в отдельности.
Уровень ПСА снижается у 40% больных гормонорезистентным РПЖ. В.Е.Родоман и
соавт. (2003) [13] сообщили об эффективности применения биологически
активной пищевой добавки “Иммуновит” у больных ГР-РПЖ в сочетании с МАБ. С
учетом всех клинических и лабораторных показателей применение иммуновита
оценено как положительное в 57,1% наблюдений. С учетом тяжести изученного
контингента больных и неблагоприятного ближайшего прогноза полученные
данные авторы расценивают как обнадеживающие.
Сиптоматический эффект описан у 60% больных после применения дексаметазона,
а у 61% из них снизился уровень PSA. По данным K.Nishimura и соавт. (2000)
[14] оральное применение низких доз дексаметазона (0,5–2 мг/день)
оказалось эффективным в лечении больных ГР-РПЖ: у 62% больных данной
патологией отмечено снижение уровня сывороточного PSAі50% (снижение уровня
PSA дополнительно подтверждено через 4 нед). В 61% случаев уменьшился
болевой синдром, в 10% случаев отмечено повышение уровня гемоглобина крови
минимум на 2 г/л.
Химиотерапия
РПЖ-опухоль малочувствительная к химиотерапии. Эффективность
химиотерапии в лечении ГР-РПЖ долгое время оставалась низкой. A.Yagoda и
D.Petrylak (1993) [1] сообщают лишь о 8,7% случаев ответа на химиотерапию.
В течение последних нескольких лет были разработаны современные
лекарственные препараты. Новыми терапевтическими мишенями стали Bcl-2, EGF,
p53, топоизомеразы (см. таблицу).
Митоксантрон, ингибитор топоизомеразы II, используется для лечения ГР-РПЖ
в сочетании с преднизолоном. P.Kantoff и соавт. (1999) [15] сообщают о
более высокой эффективности применения схемы митоксантрон 14 мг/м2 +
гидрокортизон 40 мг по сравнению с монотерапией гидрокортизоном 40 мг.
В.А.Бирюков и О.Б.Карякин (2003) [16] сообщают об эффективности лечения
ГР-РПЖ митоксантроном в сочетании с преднизолоном. Так, снижение уровня
ПСА более чем на 50% отмечено у 23,8% пациентов, у 9% больных ПСА снизился
в пределах от 25 до 50%. Со стороны пораженных лимфатических узлов ответ
на лечение составил 33%.
Комбинация эстрамустина с винбластином хорошо зарекомендовала себя при
лечении больных ГР-РПЖ (K.Pienta, 1994) [17]. Данная схема лечения
обеспечивает снижение уровня ПСАі50% у 45–52% больных, а клинический ответ
у 26–33% больных.
Монотерапия таксанами (доцетаксел, паклитаксел) или их сочетание с
эстрамустинами эффективно используется в лечении больных ГР-РПЖ.
Доклинические испытания продемонстрировали, что, несмотря на единую
природу, доцетаксел и паклитаксел влияют на разные митотические структуры,
тормозят клетки на разных фазах митоза. Основным механизмом
противоопухолевой активности таксанов до недавнего времени считался
процесс деполимеризации цитоплазматических микротрубочек митотического
веретена, однако современные исследования доказали эффективность
доцетаксела, паклитаксела в ингибировании антиапоптозного протоонкогена
Bcl-2. Причем эффективность фосфорилирования Bcl-2 в 100 раз выше у
доцетаксела, нежели у паклитаксела. Рекомендованный режим дозирования
паклитаксела составляет 75 мг/м2, доцетаксела – 40–80 мг/м2 каждые 3 нед.
В этом случае выявлен эффект снижения ПСАі50% у 62% больных и частичный
ответ (уменьшение мягкотканных очагов) у 25% больных (M.Schultz и соавт.,
1999) [18]. При комбинировании таксанов с эстрамустином отмечается
значительный положительный эффект.
По данным В.А.Бирюкова и О.Б.Карякина (2003) [16], эффективной
представляется комбинация доцетаксела с преднизолоном. Так, снижение
уровня ПСА отмечено у 38% пациентов, из них у 30,7% уровень ПСА снизился
более чем на 50% от исходного до начала лечения. Положительная динамика со
стороны пораженных лимфоузлов отмечена у 70% пациентов, причем полная
регрессия зарегистрирована у 14%, частичная регрессия – у 14% и
стабилизация процесса – у 42% больных.
На базе РОНЦ РАМН проводится исследование различных схем химиотерапии,
применяемых для лечения ГР-РПЖ. В исследование включены 69 больных,
страдающих гормонорезистентной формой РПЖ, которые получали лечение в РОНЦ
РАМН в период с 1999 по 2003 г. Были исследованы эффективность и
токсичность 5 различных схем химиотерапии.
Химиотерапию по схеме навельбин 25 мг/м2 внутривенно – 1-й и 5-й дни;
циклоплатам (100 мг/м2 внутривенно – 2-й, 3-й и 4-й дни) проводили 23
пациентам в возрасте от 51 года до 74 лет (средний возраст 65 лет).
Хирургическая кастрация в анамнезе проведена 13 пациентам, медикаментозная
кастрация была у 10 пациентов. Среднее время до развития гормональной
резистентности составило 25 мес (6–72 мес). Средний уровень сывороточного
ПСА на момент начала химиотерапии составлял 337,4 нг/мл (от 4,3 до 4141,8
нг/мл). Общее состояние больных, оцененное по шкале ВОЗ, составило: 0 – 3
(13%), 1 – 8 (34,8%), 2 – 10 (43,5%), 3 – 2 (8,7%). При ежемесячном
анализе ПСА на фоне химиотерапии установлено, что рост ПСА через 4 нед
после окончания 1-го курса химиотерапии наблюдали у 12 (52,2%) пациентов.
Ремиссия в течение 1 мес отмечена у 8 (34,8%) пациентов, ремиссия в
течение 2 мес – у 1 (4,3%). Более 4 мес длительность снижения ПСА
наблюдали у 2 (8,7%) пациентов. Снижение ПСА более чем на 50%
зафиксировано у 4 (17,4%) пациентов.
Химиотерапия по схеме доцетаксел (таксотер) 75 мг/м2; эстрамустина фосфат
(эстрацит) 300 мг/м2 ежедневно длительно, преднизолон по 10 мг ежедневно
длительно проведена 8 пациентам. По предварительным данным
прогрессирование отмечено у 2 (25%) пациентов; стабилизация – у 3 (37,5%)
пациентов; частичная регрессия – у 3 (37,5%) пациентов. Регрессия ПСА
отмечена у 4 пациентов (50%). Снижение ПСА более чем на 50% зафиксировано
у 3 (37,5%) пациентов.
Химиотерапия по схеме новантрон (митоксантрон) 12 мг/м2 внутривенно;
преднизолон по 10 мг в день длительно проведена 22 пациентам. По
предварительным данным, прогрессирование отмечено у 16 (72,7%) пациентов;
стабилизация – у 4 (18,2%) пациентов; частичная регрессия – у 2 (9,1%)
пациентов.
Химиотерапия по схеме новантрон (митоксантрон) 12 мг/м2 внутривенно;
цисплатин 60 мг/м2 внутривенно; преднизолон по 10 мг в день длительно
проведена 7 пациентам. По предварительным данным, прогрессирование
отмечено у 4 (57,1%) пациентов; частичная регрессия – у 3 (42,9%)
пациентов. Снижение ПСА более чем на 50% зафиксировано у 3 (42,9%)
пациентов.
Химиотерапия по схеме доксорубицин (адриабластин) 20 мг/м2 в 1-й день 1,
3, 5-й недель; кетоконазол (низорал) 1200 мг в день 1–7-й дни 1, 3, 5-й
недель; доцетаксел (таксотер) 20 мг/м2 в 1-й день 2, 4, 6-й недель;
эстрамустина фосфат (эстрацит) 420 мг в сутки 1–7-й дни 2, 4, 6-й недель,
преднизолон по 10 мг в день длительно проведена 5 пациентам. По
предварительным данным, прогрессирование отмечено у 2 (40%) пациентов;
стабилизация – у 2 (40%) пациентов; частичная регрессия – у 1 (20%)
пациента. Регрессия ПСА отмечена у 4 (80%) пациентов. Снижение ПСА более
чем на 50% зафиксировано у 3 (60%) пациентов.
Заключение
В лечении ГР-РПЖ намечаются определенные сдвиги. Так, на основании
проведенных исследований можно предположить, что использование касодекса
150 мг у тяжелейшего контингента больных ГР-РПЖ позволяет достичь медианы
выживаемости в 11 мес, что является определенным успехом.
Использование полихимиотерапии с включением таксанов позволяет улучшить
результаты лечения по сравнению с другими видами химиотерапевтического
лечения. Данные схемы наименее токсичны и перспективны для дальнейшего
изучения.
1)
Мы не лечим
болезнь, а лечим больного
2)
КОГДА РОЛЬ ДОКТОРА
ВЫПОЛНЯЕТ САМ ОРГАНИЗМ
3)Современные
возможности лечения гормонорефрактерного рака предстательной железы
Контакты:
АНАТОЛИЙ, е-майл:
info@immunovit.com
sad013@rambler.ru,
ICQ: 164607976 Обсудить в
форуме:
"Иммуновит"
